AR E Hidroxicloroquina: Quão Eficaz É Para A Artrite Reumatóide?

Em termos de outras drogas, o uso concomitante de cloroquina aumenta em quatro vezes a concentração plasmática de digitoxina (um glicosídeo cardíaco)55. A hidroxicloroquina influencia os níveis de metoprolol através da prevenção do seu metabolismo ao competir pela mesma enzima CYP, CYP2D656. Como resultado, as concentrações plasmáticas e a biodisponibilidade do metoprolol aumentam com a terapia com hidroxicloroquina.



Os lisossomos estão envolvidos não apenas na reciclagem de substratos celulares80, mas também no processamento de antígenos e na apresentação do MHC classe II, promovendo indiretamente a ativação imunológica81. Por exemplo, dados de um estudo sugerem que a autofagia é importante para a apresentação de autoantígenos mediada por MHC classe II por células apresentadoras de antígenos para células T CD484.

Quais São As Perspectivas Para As Pessoas Com Artrite Reumatóide Que Tomam Hidroxicloroquina?

Os efeitos adversos agudos estão associados a uma dose muito elevada de HCQ, que provoca bloqueio dos canais de Na e Ca2. Esta inibição pode levar a efeitos de estabilização da membrana nas células do músculo cardíaco, o que por sua vez causa distúrbios de condução com bloqueio atrioventricular e alargamento do intervalo QRS (White, 2007). Os efeitos adversos crônicos estão associados ao tratamento de longo prazo com uma alta dose cumulativa de HCQ (Chatre et al, 2018).

• A hidroxicloroquina e a cloroquina são bases fracas e têm um volume de distribuição “profundo” característico e uma meia-vida de cerca de 50 dias.
• Os efeitos adversos crônicos estão associados ao tratamento de longo prazo com uma alta dose cumulativa de HCQ (Chatre et al, 2018).
• Esta última hipótese é apoiada por uma análise baseada em ressonância plasmônica de superfície e espectroscopia de fluorescência mostrando que os medicamentos antimaláricos podem inibir diretamente as interações CpG-TLR989,90.

Dados sobre os efeitos desses medicamentos nas células dendríticas plasmocitoides (pDCs), células B, outras células apresentadoras de antígenos e células T também estão disponíveis (Fig. 4). Tal como acontece com várias intervenções terapêuticas do sistema imunológico (Quadro 1), o mecanismo de ação é provavelmente dependente do contexto (isto é, dependente das condições inflamatórias e/ou tecidos ou órgãos afetados). A literatura mostra que os medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs) são mais eficazes que o metotrexato quando usados ​​isoladamente, apesar deste medicamento ainda ser amplamente utilizado por muitos reumatologistas [45]. A hidroxicloroquina é um medicamento antimalárico que foi acidentalmente considerado eficaz contra doenças reumáticas. Apesar de não ter passado pelo método convencional de desenvolvimento de medicamentos, tornou-se um tratamento comum para diversas doenças, sendo uma delas a AR [46]. No entanto, estudos mais recentes exploraram a combinação de Metotrexato com Hidroxicloroquina (MTX HCQ), que provou ser mais eficaz do que uma monoterapia apenas com Metotrexato.

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Devido à sua relação custo-benefício, segurança e eficácia, o HCQ é especialmente utilizado em doenças reumáticas autoimunes (DARs), como lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren primária e artrite reumatóide. Apesar deste uso generalizado na clínica, os modos de ação molecular do HCQ ainda não são completamente compreendidos. Ao influenciar várias vias celulares através de diferentes mecanismos, a CQ e a HCQ inibem múltiplas funções endolisossomais, incluindo a autofagia, bem como a ativação do receptor endossomal Toll-like e a sinalização de cálcio. Estes efeitos alteram vários aspectos do sistema imunológico com a consequência sinérgica de reduzir a produção e liberação de citocinas pró-inflamatórias, um dos sintomas mais marcantes das RADs.



Curiosamente, os níveis de outros medicamentos que também são metabolizados pelo CYP2D6, como o dextrometorfano56, não aumentam durante a terapia com hidroxicloroquina. Da mesma forma, o tratamento com HCQ produz melhora clínica significativa e capacidade funcional em pacientes com AR (Smolen et al, 2014; Haładyj et al, 2018). Na AR, a prevenção da degradação da cartilagem, que causa destruição articular, é um aspecto importante da abordagem terapêutica (Kumar O HCQ é hoje amplamente utilizado para o tratamento de RADs e tem demonstrado grande sucesso na melhoria da qualidade de vida de muitos pacientes.

Artrite Reumatoide

Como o pH nos lisossomos é ideal para enzimas lisossomais envolvidas na hidrólise, ao aumentar o pH dos compartimentos endossomais85, a cloroquina e a hidroxicloroquina podem prejudicar a maturação dos lisossomos e autofagossomos e inibir a apresentação de antígenos ao longo da via lisossomal (Fig. 3). No geral, os estudos disponíveis sugerem que a hidroxicloroquina e a cloroquina prejudicam ou inibem as funções lisossomais e autofagossômicas e subsequentemente a ativação imunológica. RADs, como lúpus eritematoso sistêmico (LES) (Ruiz-Irastorza et al, 2010; Willis et al, 2012; Wu et al, 2017), artrite reumatóide (AR) (Khraishi Os medicamentos antimaláricos têm uma longa história, que começou há cerca de 400 anos, quando o quinino, uma substância da casca da árvore cinchona, foi usado pela primeira vez para combater infecções por Plasmodium falciparum (Woodward Há um grande número de AINEs para escolher e, em dosagens completas, todos são potencialmente igualmente eficazes.



Este medicamento pode inibir a sinalização do receptor Toll-like (TLR), alterando o pH dos endossomos (envolvidos no processamento do TLR) e/ou impedindo que TLR7 e TLR9 se liguem aos seus ligantes (RNA e DNA, respectivamente). A hidroxicloroquina também pode inibir a atividade da sintase (cGAS) do sensor de ácido nucleico GMP-AMP cíclico (cGAMP), interferindo na sua ligação ao DNA citosólico. Ao prevenir a sinalização TLR e a sinalização do estimulador cGAS dos genes do interferon (STING), a hidroxicloroquina pode reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interferons tipo I. De acordo com o Colégio Americano de Reumatologia, a hidroxicloroquina (Plaquenil) é um “medicamento anti-reumático modificador da doença (DMARD)”, o que significa que ajuda a reduzir a dor e o inchaço que acompanham a artrite.

7 Atividade Da Proteína Transportadora De Efluxo MRP1

Embora a inibição lisossomal e o comprometimento da autofagia sejam os mais estudados, o HCQ também influencia outras importantes vias regulatórias imunológicas, inibindo etapas específicas, como a ativação da sinalização endossomal de TLR, cGAS e NOX e a mobilização de Ca2 para o RE. O efeito terapêutico benéfico do HCQ em RADs provavelmente reside em suas propriedades multifacetadas, o que também o torna um candidato promissor em outras áreas médicas, como oncologia (Onorati et al, 2018) e microbiologia (Savarino et al, 2003; Cortegiani et al, 2020; Yao et al, 2020).

• A interferência da atividade lisossomal pode inibir a função dos linfócitos e ter efeitos imunomoduladores ou mesmo antiinflamatórios.
• Por exemplo, em um estudo com pacientes com LES, o uso combinado de aspirina em baixas doses e hidroxicloroquina foi superior ao tratamento apenas com aspirina ou hidroxicloroquina em termos de prevenção de complicações cardiovasculares115.
• Porém, devido aos longos períodos de dor e ao uso contínuo de antiinflamatórios, a AR pode debilitar a qualidade de vida e aumentar a mortalidade.
• A AR tem um impacto significativo na capacidade de realizar atividades diárias, incluindo trabalho simples e tarefas domésticas.
• Nos miócitos, isso causa vascularização do citoplasma e desorganização miofibrilar, o que contribui para o desenvolvimento de miopatia cardíaca e fibrose miocárdica (Yogasundaram et al, 2014).

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